Enke buat pertama kali mewakili negaranya pada tahun 1997 semasa bermain untuk Borussia Mönchengladbach di skuad bawah-21 Jerman dan menyarung jersi nombor satu sehingga akhir musim. Persembahan beliau telah menyebabkan jurulatih Erich Ribbeck memasukkan beliau dalam skuad Piala Konfederasi 1999 walaupun beliau tidak membuat sebarang kemunculan di dalam kejohanan itu.

Kerjaya antarabangsanya kemudian terbiar selepas beliau meninggalkan Jerman dan sehinggalah beliau kembali ke Bundesliga, beliau termasuk dalam skaud Piala Dunia 2006 oleh Jürgen Klinsmann tetapi dikeluarkan. Beliau memasuki skuad Jerman sejurus di bawah jurulatih baru Joachim Löw, untuk perlawanan persahabatan menentang Georgia dan Cyprus.

Beliau akhirnya membuat debut untuk pasukan kebangsaan Jerman pada perlawanan persahabatan tewas 1-0 kepada Denmark pada 28 Mac 2007. Selepas beberapa perlawanan, beliau dipilih untuk skuad UEFA Euro 2008 di Austria dan Switzerland. Enke tidak digunakan dalam kejohanan itu sehinggalah Jerman menjadi naib juara.

Berikutan persaraan Jens Lehmann selepas Euro 2008, Enke mengambil posisi ini untuk bertanding di kelayakan Piala Dunia 2010. Walau bagaimanapun, pada Oktober 2008, beliau mengalami kecederaan scaphoid pada tangan kirinya semasa menjalani latihan untuk perlawanan kelayakan menentang Rusia. Semenjak beliau kembali pada Januari 2009, beliau sekali lagi menjadi penjaga gol pertama Jerman.

Pada September dan Oktober 2009, Enke dikeluarkan sekali lagi selama beberapa minggu. Alasan yang diberikan kepada jurulatih Hannover 96 ialah jangkitan usus. Beliau tidak kembali ke bola sepak sehinggalah lewat Oktober, hasilnya beliau tidak menerima panggilan pada perlawanan persahabatan menentang Chile. Selepas beliau mati, permainan tersebut dibatalkan bagi tanda hormat kepada Enke.

Beliau meinggal dunia dengan mengumpul 8 kaps antarabangsa. Perlawanan terakhirnya pada 12 Ogos 2009 dengan memnbuat "clean sheet" menentang Azerbaijan.